- Sei mitragliatrici calibro .50 montate sulle ali, con 250 colpi per arma.
- Fino a 2.000 libbre di bombe o razzi, trasportati su punti d'attacco esterni sotto le ali o la fusoliera.
- Quattro HVAR (razzi aerei ad alta velocità) da 5 pollici, trasportati su punti d'attacco esterni sotto le ali o la fusoliera.
L'armamento del P-51 è stato progettato per dargli la potenza di fuoco necessaria per ingaggiare gli aerei nemici sia nel combattimento aria-aria che aria-terra. Le mitragliatrici calibro .50 erano efficaci sia contro gli aerei nemici che contro bersagli terrestri, mentre le bombe e i razzi potevano essere usati per distruggere installazioni e fortificazioni nemiche. Gli HVAR erano un'arma particolarmente efficace contro bersagli terrestri, poiché potevano essere lanciati a distanza ed erano sufficientemente precisi da colpire bersagli specifici.
L'armamento del P-51 fu un fattore importante nel suo successo come aereo da caccia. Il Mustang fu uno degli aerei da caccia più efficaci della Seconda Guerra Mondiale e il suo armamento giocò un ruolo chiave in questo successo.