Il motore della Murciélago è realizzato in alluminio e presenta quattro alberi a camme, fasatura variabile delle valvole e iniezione diretta del carburante. Ha un rapporto di compressione di 11:1 ed è lubrificato da un sistema a carter secco. Il motore V12 è abbinato a un cambio manuale a sei velocità che invia potenza alle ruote posteriori tramite un differenziale centrale ad accoppiamento viscoso.
L'auto è inoltre dotata di un sistema di trazione integrale che aiuta a migliorare la trazione e la stabilità, soprattutto alle alte velocità o in condizioni stradali difficili. Questo propulsore avanzato conferisce alla Murciélago le sue impressionanti capacità prestazionali.
Inoltre, il vano motore della Murciélago è progettato per un facile accesso e facilità di manutenzione. Il cofano è incernierato nella parte anteriore e si apre verso l'alto per rivelare il motore, mentre la presa d'aria e altri componenti sono facilmente accessibili per manutenzione e riparazioni.